抗结核药物肝损伤概述Р古蔺县人民医院感染科?闫文学Р药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI):指在使用抗结核药物过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。?全球DILI发生率13.9/10万,我国抗结核药所致DILI发生率8%-30%。?抗结核药物所致DILI居所有药物首位。Р抗结核药物所致DILI的发生机制Р代谢特异质发生机制РN-乙酰转移酶-2(NAT2)基因多态性?细胞色素P450(CYP)2E1的C1/C1基因型?谷胱甘肽-S-转移酶基因(GST)多态性?GSTM1基因型Р药物代谢产物对肝脏的细胞毒性作用Р直接毒性作用?具有剂量依耐性?个体发生率高Р氧化应激机制Р虽尚有争议,但动物实验及临床观察表明,抗结核药物所致DILI中,有氧化应激机制存在。Р抗结核药物联合治疗增加DILI的机制Р竞争性抑制胆红素排泄机制?肝酶诱导机制异烟肼+利福平?诱导CYP2E1、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4等药物代谢酶基因活性?提示通过测定基因型而制定合理抗结核药物剂量成为可能Р常用抗结核药物所致DILI机制Р异烟肼Р非过敏性肝损伤?活性代谢产物(乙酰肼,二乙酰衍生物)?临床表现:胆红素增高,ALT升高Р异烟肼所致DILI的表型Р耐受:未出现肝损伤的生化依据?适应:出现肝损伤的生化依据,停药后恢复正常?易感:初期即出现肝损伤,不及时停药进展为显著地肝损伤Р吡嗪酰胺Р干扰脱氢酶,抑制自由基的产生,诱导脂质过氧化?肝蓄积作用?过敏作用?严重不良反应事件显著高于异烟肼、利福平
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