综述组蛋白去乙酰化酶的结构及应用

延长非洲齿鲤以及蜜蜂的生命周期[147 -148] , 并且能够提高高热量饮食条件下小鼠的存活率[149] , 然而目前还不清楚这种促进作用是否依赖于 SIRT1 .随后 Sirtris 公司开发了几种新的 SIRT1 激动剂(SRT2183 ,SRT1460 和 SRT1720 ) ,它们与白藜芦醇拥有不同的结构,并具有更强的 SIRT1 激活能力,还能够增强胰岛素敏感度和维持血糖稳态[150] .然而,上述激动剂很快受到了质疑,多个课题组报道发现在体外实验中这些激动剂的激活效果依赖于酶反应试剂盒中底物小肽上的荧光基团标记, 而对没有荧光标记的天然小肽, 及 p53 、 AceCS1 和 PGC-1 琢等全长蛋白没有激活效果[151 -154] . 但是同时也有部分文献报道称这些激动剂可以促进 SIRT1 对某些天然底物小肽的去乙酰化酶活性[155 -157] , 例如对于催化位点 C 端+ 1位和+ 6位是芳香族氨基酸残基的天然底物, 如 PGC-1 琢和 FOXO-3a , STACs 仍具有激活作用,因为这些芳香族残基的侧链可以模拟荧光基团的作用[155] .我们最新解析的 SIRT1 全酶和白藜芦醇以及荧光修饰的 p53 小肽的三元复合物结构中( 图 5c, e )[96] , 3个白藜芦醇小分子结合在底物结合口袋附近, 一方面与 SIRT1-NTD 的 3个氨基酸残基相结合,另一方面与 p53 小肽的荧光基团相互作用,通过变构效应调节 SIRT1-NTD 与 CATD 之间的位置,进而提高酶与底物之间的亲和力, 从而促进 SIRT1 的酶活性.然而我们的研究结果表明对于没有荧光修饰的天然小肽,白藜芦醇不能促进 SIRT1 的酶活性. 综上所述,目前对已知的 SIRT1 激动剂研究引发了较大争议,如何找到更加行之有效的激活小分子是目前面临的挑战. 987 · ·