发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。Р第四十一条应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案,或与以往的杂质数据相比较,查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。Р第四十二条原料药的持续稳定性考察:Р(一)稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。Р(二)正常批量生产的最初三批产品应当列入持续稳定性考察计划,以进一步确认有效期。Р(三)有效期短的原料药,在进行持续稳定性考察时应适当增加检验频次。Р第十章采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求Р第四十三条采用传统发酵工艺生产原料药的应当在生产过程中采取防止微生物污染的措施。Р第四十四条工艺控制应当重点考虑以下内容:Р(一)工作菌种的维护。Р(二)接种和扩增培养的控制。Р(三)发酵过程中关键工艺参数的监控。Р(四)菌体生长、产率的监控。Р(五)收集和纯化工艺过程需保护中间产品和原料药不受污染。Р(六)在适当的生产阶段进行微生物污染水平监控,必要时进行细菌内毒素监测。Р第四十五条必要时,应当验证培养基、宿主蛋白、其它与工艺、产品有关的杂质和污染物的去除效果。Р第四十六条菌种的维护和记录的保存:Р(一)只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所。Р(二)菌种的贮存条件应当能够保持菌种生长能力达到要求水平,并防止污染。Р(三)菌种的使用和贮存条件应当有记录。Р(四)应当对菌种定期监控,以确定其适用性。Р(五)必要时应当进行菌种鉴别。Р第四十七条菌种培养或发酵:Р(一)在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体,应当采用密闭或封闭系统。初始容器接种、转种或加料(培养基、缓冲液)使用敞口容器操作的,应当有控制措施避免污染。Р(二)当微生物污染对原料药质量有影响时,敞口容器的操作应当在适当的控制环境下进行。Р(三)操作人员应当穿着适宜的工作服,并在处理培养基时采取特殊的防护措施。
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