肿瘤相关免疫反应20世纪90年代,研究发现肿瘤相关免疫反应是由T细胞介导的细胞免疫反应,肿瘤抗原被抗原递呈细胞识别、加工成的多肽分子与主要组织相容性复合体分子结合后递呈至细胞表面,与T细胞表面的T细胞受体结合形成抗原识别的第一信号,在共刺激分子形成的第二活化信号作用下,T细胞被激活并增殖分化,发挥针对肿瘤的免疫反应。T细胞活化需要两个信号:第一信号:抗原呈递细胞上的抗原肽-MHC分子复合物与T细胞受体TCR特异性识别结合。第二信号:T细胞与抗原呈递细胞表面存在的许多配对协同刺激分子之间相互作用产生协同刺激信号,其中比较重要的是CD28与CD80/CD86/B7的结合。Fig.1ActivationofTcellsrequirestwosignals.免疫检查点抑制剂作用机制参与抗肿瘤免疫反应的T细胞活化后,其表面多种抑制性调节受体表达上调,与肿瘤细胞表面高表达的相应配体结合,对免疫反应产生抑制作用,下调肿瘤相关免疫反应的强度。这些在免疫反应过程中具有抑制性免疫调节作用的位点,被称为免疫检查点(immunecheckpoint)。目前研究较多的是程序性死亡受体1(programmedcelldeath1,PD-1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4,CTLA-4)等。传统意义上的免疫治疗主要通过诱导产生或强化抗肿瘤免疫反应进行治疗,但由于免疫检查点等抑制性免疫调节作用的存在,往往不能产生持久有效的抗肿瘤免疫效应,相当于“边踩油门边踩刹车”。如能有效阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点的抑制性免疫调节作用,相当于“松开刹车再踩油门”,从而间接强化抗肿瘤免疫反应,提高免疫治疗效果。Fig.2BlockadeofimmunecheckpointstoenhanceTcellresponses.
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