药量法?▲半数致死量法?▲固定剂量法?▲上下法(阶梯法,序贯法)?▲近似致死剂量法Р毒理学研究Р长期毒性:实验动物长期反复给药引起的毒性效应?目的:? ①发现受试物可能引起的临床不良反应,包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、可逆性等;? ②判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织;? ③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全范围;? ④提示临床试验中需重点监测的安全性指标;? ⑤对毒性作用强、毒性症状发生迅速、安全范围小的化合物,长期毒性研究还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。Р试验动物?1、试验动物种属或品系的选择?长期毒性研究一般采用两种试验动物,一种为啮齿类,另一种为非啮齿类。? ①对受试物的生物转化与人体相近;? ②对受试物敏感;? ③已有大量历史对照数据。Р通常以大鼠和Beagle犬或猴作为长期毒性研究的试验动物。某些特殊结构的受试物应选用特殊种属或品系的动物进行长期毒性研究。鼓励在长期毒性研究前采用体外试验体系对试验动物的种属或品系进行选择。Р毒理学研究Р给药剂量:? 长期毒性研究一般至少设高、中、低三个剂量给药组和一个赋形剂对照组,必要时还需设立正常对照组或阳性对照组。Р 高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应。Р 低剂量原则上应高于同种动物药效学试验的有效剂量或预期临床治疗剂量的等效剂量,并不使动物出现毒性反应。Р 中剂量应在高剂量和低剂量之间设立。Р毒理学研究Р 给药途径:原则上应与临床用药途径一致Р 给药频率:原则上长期毒性研究中动物应每天给药,给药期限超过3个月的药物每周至少应给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药方案等原因,应根据具体药物的特点设计给药频率。Р毒理学研究Р过敏反应概念:? 过敏反应又称变态反应,是指机体受同一抗原再刺激后?产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反?应,是异常或病理性免疫反应。
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