加刚性、降低极性表面积、剔除羧基、前药策略、修饰为主动转运体底物及规避易被P-糖蛋白识别的结构等,期望这些改造策略能够为中枢神经系统药物的研发提供理论指导和实践经验。Р1血脑屏障及其转运机制Р血脑屏障由脑毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、基底膜、周细胞以及星形胶质细胞等围成的神经胶质膜构成,其中内皮细胞是血脑屏障的主要结构,中枢药物必须透过内皮细胞才能进入脑细胞。除内皮细胞与星形胶质细胞等形成的物理屏障外,血脑屏障还包括各种酶与转运体形成的生化屏障。Р血脑屏障通透机制包括被动扩散、主动转运和外排转运等。被动扩散是小分子药物进入大脑的主要方式。在正常情况下,脑毛细血管内皮细胞的有效孔径为1.4~1.8nm,直径小于1.8nm的小分子可由被动扩散透过血脑屏障。主动转运是一类需要能量和载体蛋白参与的逆浓度差、逆电化学梯度的特殊转运方式。而外排转运系统主要通过P-糖蛋主动将毒性代谢物和异源性物质排出,以维持大脑正常的生理功能。Р2评价血脑屏障的常用参数Р2.1评价血脑屏障的理化参数?与非中枢神经系统药物相比,氢键、脂溶性和分子大小等理化性质较大地影响化合物的血脑屏障通透能力,如①中枢神经系统药物脂溶性一般较高,其LogP在2~5之间;②分子质量通常小于450Da;③多为中性或弱碱性分子,pKa在7.5~10.5之间;④较少的氢键供体数目(HBD),一般小于3;⑤较低的氢键结合能力,△LogP通常小于2;⑥较低的分子极性表面积(PSA),一般低于90Å2;⑦多为球形分子,增加支链会降低透过血脑屏障的能力;⑧分子柔性较低,可旋转键数目少。Р2.2评价血脑屏障的实验参数?常用评价血脑屏障透过性质的实验参数包括:脑与血浆中全药浓度的比值(B/P)、表观渗透系数(Papp)、外排率(ER)、游离药物在脑与血浆中比值(Kp,uu)、游离药物在血浆和脑及脑脊液中的浓度(Cp,u、Cb,SF)等。
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