性的重要来源。于大伟6二,优化策略优化的目的优化的策略于大伟7虽然天然产物在历史上一直是治疗药物的关键来源,但有时天然分子可能遭受:有效性不足;不可接受的药代动力学特性;不受欢迎的毒性,或者可怜的实用性。这都阻碍了其直接用于治疗。在1981至2010年期间,所有的被批准被属于新化学实体(NCEs)的小分子药物,只有36%是合成分子,而其他所有的都来源于天然产物。只有一小部分是天然产物本身,这些药物的绝大数,要么是天然产物衍生物要么是受天然产物的结构或药效团引发灵感的合成分子。因此,天然产物经常充当模板并且经受结构优化以形成临床可用的结构。优化的目的提高药效;改善吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)属性;提高化学可得性。于大伟8优化的策略天然先导化合物的优化策略可以在被分成三个渐进的层次:最简单的方法是直接对官能团的化学修饰;天然结构可以通过对官能团的置换或取代,环系的改变和电子等排取代等方式修饰,主要是靠经验和直觉。构效关系(SAR)的初步建立,以构效关系为指导的优化;主要应用于有显著生物相关性的天然先导化合物。天然产物的基本结构核心在这两种方式中通常未被改变,他们主要解决药效和ADMET问题,而很少改善天然分子的化学可得性。基于天然模板的以药效基团为引导的分子设计。天然产物的核心结构可能会显著改变,现代合理药物设计技术(例如:基于结构的设计与骨架迁越)可以加速优化工作。从第二种方式中获得的SAR线索,可以促进药效基团的识别。这种方法经常试图解决与天然先导化合物的化学可得性有关的问题,以及产生新的具有知识产权的先导化合物。于大伟9三,天然先导化合物的抗癌药物或候选药物的发展A药效的优化1针对化学官能团的修饰2构效关系3药效基团BADMET的优化1溶解性2细胞渗透性3化学,代谢稳定性4降低毒性5前药C化学可得性的优化1解剖复杂的天然结构2减少手性中心3骨架迁越于大伟10
全文预览
