先导化合物的发现及结构优化策略药物化学组贾秀稳2017年5月23日特邀嘉宾-马文博老师研究方向:1.过渡金属催化小分子药物合成及药物结构修饰2.活性导向的有机化学方法学研究主讲课程:《近代有机合成》《波谱分析》.Lett,ACS.Catal,Chem.Eur.J国际知名期刊发表SCI论文8篇。电子邮箱:wenboma@孙歆贾秀稳孟健戴青松曾其炀先导化合物的发现改变代谢途径提高稳定性结构修饰降低潜在毒性通过化学修饰改善水溶性改善化合物的血脑屏障通透性降低药物hERG心脏毒性先导化合物的结构优化策略先导化合物的结构优化策略Part1.改变代谢途径提高代谢稳定性Part2.结构修饰降低潜在毒性汇报人:贾秀稳Part1.改变代谢途径提高代谢稳定性??药物发现过程中常会遇到的问题改变代谢途径的意义代谢稳定性生物利用度药代动力学性质药物代谢1.封闭代谢位点伊泽替米贝塞来昔布图3封闭代谢为点代表药物1.1引入氟原子封闭代谢位点丁螺环酮CYP3A4代谢位点N-去烷基化1.2引入氯原子封闭代谢位点甲苯磺丁脲氯磺丙脲芳香羟基化清除率=0.22mL·min-1·kg-1半衰期=5.9h每天给药=3次清除率=0.030mL·min-1·kg-1半衰期=33h每天给药=1次2.降低脂溶性表1醛固酮合成酶抑制剂的脂溶性和代谢稳定性化合物结构式HCY11B2IC50/nmol·L-1人肝微粒体t1/2/minclogD7.419.463.2827.8762.06311.4>3001.69
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