o首次报道了因服用吉非替尼治疗肺癌导致严重间质性肺炎而死亡的病例 u7|。尽管大剂量的类固醇激素被加入到治疗中,但患者仍于用药13天后死亡。美国 FDA的数据统计发现,全球范围内EGFR.TKI相关性肺间质纤维化的总体发生率约为 1%,美国人群为0.3%,而日本人群却高达3%【l 81。亚洲特别是日本地区的发病率远远高于其他国家,其原因尚不清楚,可能与基因易感性有关。因此,预防EGFR.TKI所致的肺间质纤维化是改善该类患者预后的关键。现有研究表明TGF.B信号通路及EMT在肺纤维化的发生及发展过程中扮演重要角色【l91。TGF.p是最重要的致纤维化因子,其可通过促进细胞外基质的生成和沉积、抑制细胞外基质的降解、促进肺成纤维细胞的增殖和成熟以及促进成纤维细胞的形成和收缩等多种机制促进肺纤维化的发生发展。TGF.D可诱导其下游关键分子Smad2/3、 STAT3的激活,进而发生EMT。Robert etal发现过度活化IL.6下游信号Sn汀3会加重肺纤维化程度,反之,抑制STAT3可以减轻博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化【2 0|。血浆 IL.6水平与器官纤维化密切相关,感染肝血吸虫的患者血浆IL.6增高会明显增加肝纤维化发生的风斛2l】。在肺纤维化患者和动物的支气管灌洗液中均发现TGF.p和IL.6 水平增高。 EMT首先在胚胎发育过程中被提出,它驱使上皮细胞转化为能移动的间叶细胞, 是上皮细胞失去极性以及获得迁徙能力的过程。创伤、炎症等因素可以影响成体发育成熟的上皮细胞,使其通过EMT过程转化为成纤维细胞形态,参与组织器官的修复和纤维化。肺泡II型上皮细胞损伤后的EMT是肺纤维化过程中成纤维细胞的重要来源,在肺纤维化的发生发展过程中具有重要作用【22|。EMT过程涉及多条信号通路调控, 已有研究表明:肺泡上皮细胞在各种致病因素作用下,释放促炎性细胞因子TGF.p和 9 万方数据
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