单抗23.923.5转移性结直肠癌的化疗基石FOLFOX或FOLFIRI?口服或静脉氟尿嘧啶类?我们有可能进一步提高疗效吗?疗效毒性对后续治疗的影响三药联合方案FOLFOXIRI++++有高剂量两药联合方案+++无提高现有两药标准化疗方案的剂量,以提高疗效是更为合理的策略,然而,提高剂量还是会带来毒性的增加,是否有可能仅增加疗效而不增加毒性呢?通过在UGT1A1基因检测指导下增加伊立替康的剂量,是否有可能真的实现在不增加毒性的前提下来获得更好的疗效?UGT1A1是一种什么酶?尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶(UGTs)是一大类能催化葡萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶,主要存在于肝脏。UGTs能催化多种内源性和外源性的可溶性脂质葡糖醛酸化,增加底物的极性,使其更好的被从体内清除。人类的UGTs被分为UGT1,UGT2两个家族。染色体2q37上。UGT1的基因至少包括13个亚型:UGT1A1,UGT1A2直到UGT1A12。UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶。羧酸酯酶UGT1A1在伊立替康的代谢中起到什么作用?UGT1A1位于肝细胞中,参与多种物质的葡萄糖醛基化,这一结合反应的目的在于增加底物的水溶性,增加从胆汁和尿液中的排泄量,达到物质代谢、解毒的目的。伊立替康是一无活性的前药,需经羟酸酯酶的活化转变为其活性代谢产物SN-38而发挥效用。活性SN-38的主要清除途径是通过肝脏UGT1A1的糖基化作用转变为无活性的SN-38G,后者通过尿液、胆汁排出。研究发现UGT1A1的表达是高度可变的,由此引起不同患者间SN-38糖化反应的速率相差最高达50倍。UGT1A1*28位点的相关结构UGT1A1基因启动子区具有一定多态性,随着TA重复序列数目(5-8)的增加,UGT1A1表达下降。UGT1A1表达的下降,会导致SN-38的蓄积,从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。粒细胞降低腹泻
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