在工艺验证前的预试验不够,草率制订工艺验证方案,工艺验证实施Р 过程冒很大的风险。Р D、工艺验证仅仅是走形式,没高达到目的,真主要表现为:Р ①对起始原料、中间体及最终产晶的关键质量属性没有全面抓住;Р ②对关键工艺参数识别,及真理解不到位;Р ③验证过程各项指标的可接受标准制订依据不充分;Р ④工艺验证的指导思想有误区总以为无偏差才是最好的;Р ⑤工艺验证是否通过的判据存在问题一一一应基于风险评估,符合科学及伺Р 合有关法规.不是简单的指标评估。Р 6 РCHHnGlHOU SIYHO Plt HHmР-Р …·、Р 参照奋关法规及技术指导原则进行开发,如 ICH Q7a 、Р ICH Q11 、药审中心发布的有关技术指导原则等。Р 初步合成路线的确定,首先从文献,特别是专利文献调Р 研入手,真主要需要考虑的内窑再如下乞个方面:Р 7 РCHHnGlHOU SIYHO Plt HHmР8 РCHHnGlHOU SIYHO PIIHHmР第一轮研究:尝试性实验室研究Р 目的·评估合成路线的可行性,确定合成路线Р 1 、确定起始原料(包括来源、质量'情况)。Р 2 、投料量一般在 19至 20g oР 3 、建立反应过程控制方法,中间体质量控制方法。要求控制方法要Р 简单、快速。Р 4、尽快获得最终目标产晶,确证真化学结构。Р 堂姐1Р 9 РCHHnGlHOU SIYHO Plt HHmР第二轮研究:对实验室工艺进行优化研究Р 1.研究各个单元反应。研究影响单元反应的各种因素,如投料Р 配比、投料方式、反应温度、反应时间等。识别关键工艺参数,Р 找到合适的工艺参数范围。堂姐2Р 2 研究各步反应终止后,物料的处理方式。目标产物的分离方Р 法、纯化方法,质量稳定性。研究各步反应过程中杂质产生和Р 去除情况。Р 堂盟主Р 10 РCHHnGlHOU SIYHO Plt HHm
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