它PDE4亚型而产生的相应副作用。目前,己合成的即便是第二代PDE4抑制剂,对PDE4四种亚型的选择性都不高。1.3.2?PDE4抑制剂的类别及在哮喘治疗上的应用中山大学硕士学位论文氨茶碱用于哮喘已有70多年的历史,是一种PDE的非选择性抑制剂。但是,氨茶碱不能识别PDE的各种同工酶,对中枢神经系统、胃肠道及心血管系统的PDE的抑制作用导致了很多副作用,如:头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作用限制了它的应用【15l。近年来,选择性PDE4抑制剂治疗哮喘的临床研究结果令人鼓舞,其成为目前众多研究机构和制药公司竞相开发的热点116,17]。在2001.2003年间国际哮喘药物中,PDE4抑制剂的化学结构专利最多,是所有呼吸系统药物新结构专利最多的一类【18】。根据PDE4抑制剂的化学结构特点将其分为以下六类【14,191。I儿茶酚醚类Rolipram1,见图1—5,是第一代的PDE4抑制剂,但易引起强烈的头晕、呕吐和头痛等不良反应,基因重组技术研究结果表明,这些副作用是由于Rolipram与PDE4高活性位点相结合所致。为了克服这些缺陷,设计了Rolipram的类似物。研究表明,与吡咯啉酮环相连的芳香环上3,4位的烷氧基是PDE4抑制活性所必需,其中4位的最佳取代基是甲氧基,3位被大基团取代活性较高。在吡咯啉酮环的3位引入甲基和乙氧羰基,或在N上引入苯基或苄基,活性都有所下降。改进的PDE4抑制剂药理模型证明,杂环的羰基氧原子和4位甲氧基的氧原子的最佳距离是8.6A;吡咯啉酮环上的羰基丢失会导致活性丧失,但相应的环烷基酮取代物2仍能保持活性。腈酸SB207499(Ariflo)3能抑制脂多糖(LPS)诱导的TNF释放,表现出良好的PDE4抑制活性,现己进入临床测试【2“。Malcolml221等报道,环丙基化合物4和环硫氧化物5能在纳摩尔浓度下抑制PDE4的活性。
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