进一步影响整个细胞和机体的功能最终导致疾病。实际上,这些疾病的发现既证明了胞质与线粒体间铁转运具有复杂而严谨的通路和调控机制,牵一发而动全身,也给我们了解这些复杂的机制带来新的研究路径。下面我们将介绍此类疾病。5.1弗里德赖希共济失调(FA)FA是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病,主要表现为神经和心肌的退行性病变[82]。发病的原因是编码FXN基因的第一个内含子上GAA重复序列过度扩增所致[82]。患者发病时间,一般5-10岁左右,25岁之前。GAA重复扩增数的多少与发病迟早有关,GAA重复数越多,发病越早,严重的在幼儿期就表现病症。FXN是一种主要位于线粒体基质的蛋白,其功能与血红素和铁硫簇的合成密切相关。在FXN敲除的小鼠模型、酵母菌和FA病人细胞中铁硫簇含量和依赖于铁硫簇的酶活性均明显减少[50,51,83],因此三羧酸循环和电子传递链受到影响,线粒体功能障碍。我们对FXN功能和结构的了解大多来自对酵母菌中具有高度序列相似性的同系物Yfh1[84,85]的研究。FXN被认为有储存铁(ironstorage)[86],铁伴侣分子(ironchaperone)[87,88],铁感测性负性调节因子(iron-sensingnegative-regulator)[89]和表达调节性代谢开关(expression-regulated“metabolicswitch”)[90]四大功能。目前普遍接受的观点是FXN作为铁伴侣分子提供铁用于铁硫簇的合成,是调控线粒体乃至整个细胞铁代谢的重要角色之一。有研究发现FXN除线粒体基质之外也并存于内膜上[91],由于其并没有任何膜锚定结构,推测可能是FXN结合在一个位于线粒体内膜上含有FECH的大分子复合物中。与大多数影响铁硫簇合成的基因突变一样,FXN的突变导致胞质内铁的缺失,线粒体铁的累积。但不清楚为什么FXN的突变导致的是神经系统和心脏受
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