多奈哌齐——抗AD的新药

多奈哌齐——? 抗AD的新药РPB10207078 刘明星?PB10207083 李伟东?PB10207087 罗鹏昊Р阿尔茨海默病(AD)简介РAD又称早老性痴呆,是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病, 主要发生于老年前期和老年期。Р病变的脑组织РAD发病机制Р1.胆碱能损伤学说?2. Ab异常沉积学说?3. tau蛋白假说Р多奈哌齐——DonepezilР分子式:C24H29NO3?CAS号:120014-06-4?分子量:379.49?logP: 4.25?Hydrogen-Bond Donor: 0?Hydrogen-Bond Acceptor: 4Р多奈哌齐(Donepezil) 是日本卫材制药有限公司开发的第二代乙酰胆碱酷酶抑制剂, 商品名称安理申(Arieept) 于1996年11月获FDA批准, 1997年1月首先在美国上市, 1999年10月在中国上市,目前在世界上50多个国家销售。РDonepezil药理机制Р多奈哌齐对胆碱酯酶的抑制作用具有很强的选择性,口服后可有效地抑制脑内胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用,但对心脏和小肠的乙酰胆碱酯酶活性无明显影响。同时多奈哌齐对胆碱酯酶的抑制作用是丁酰胆碱酯酶的1000倍,对大脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用强于对血浆中乙酰胆碱酯酶的抑制作用。РDonepezil与AChE可逆结合Р利用软件分析得到多奈哌齐分子与乙酰胆碱酯酶氨基酸残基作用的药效团模型Р乙酰胆碱酯酶上的苯环主要与Trp84、Ile444 等芳香性氨基酸残基形成π-π堆积作用,与Phe330、Tyr334 形成疏水作用。而质子化的氮原子Phe330、Trp84、Tyr334 形成阳离子-π作用。该模型中,苯环和氮原子是对配体分子和靶蛋白的结合起到关键作用的药效团。