2 ABCG2РCES1?CES2Р肝细胞膜Р伊立替康代谢过程Р肠道细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶РUGT1A1 是一种什么酶Р尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)是一大类能催化葡萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶,主要存在于肝脏? 人类的UGTs被分为UGT1,UGT2两个家族? UGT1的基因至少包括13个亚型:UGT1A1,UGT1A3-10,UGT1A2P、UGT1A11P、UGT1A12P、UGT1A13P? UDP-葡萄糖醛基转移酶 1A1(简称UGT1A1 ) ,参与多种物质的葡萄糖醛基化,这一结合反应的目的在于增加底物的水溶性,增加从胆汁和尿液中的排泄量,达到物质代谢、解毒的目的。РUGT1A1 *28位点的相关结构РUGT1A1基因启动子区具有一定多态性,随着TA重复序列数目(5-8)的增加,UGT1A1表达下降。РUGT1A1表达的下降,会导致SN-38的蓄积,从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。Р粒细胞降低Р腹泻РUGT1A1 启动子区变异型的命名Р6/6型:UGT1A1 *1 *1,最为常见,且活性较强,又称为野生型? 6/7型:UGT1A1 *1 *28,活性略有降低,又称为杂合子突变型? 7/7型:UGT1A1 *28 *28,最少见,活性最低,又称为纯合子突变型Р UGT1A1 启动子的不同变异型来自先天遗传,并非患结直肠癌后所产生的突变Р强细胞毒性Р无毒性Р代谢酶Р毒副作用产生机理:Р伊立替康的毒副作用预测РJ Natl Cancer Inst, 2007. 99(17): p. 1290-5РFDA要求在伊立替康药品标签上加入警示,UGT1A1*28突变容易使患者产生中性白血球减少,要求临床医师慎重考虑给药剂量并建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有UGT1A1*28突变。РUGT1A1突变型——UGT1A1*28?低酶活,不能完全代谢
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