国家自然科学基金申请书：BKCa通道在单个上皮细胞损伤所致气道高反应性中的作用及机制

页版本:14000000110000014Р国家自然科学基金申请书 2014版Р Р 图3.气道平滑肌细胞内钙火花、钙波、和胞浆内钙离子浓度的相互关系。Р Р 大量研究表明,在哮喘患者肺部,腺苷A1受体、BKCa通道等信号通路可能已Р被激活或抑制。Martin等研究发现,哮喘患者肺部的炎症因子白介素-4(IL-4) Р激活支气管平滑肌细胞上的BKCa通道而影响气道高反应性[13]。Carey等研究表Р明,在哮喘患者肺部COX-2和PGE2表达增加[14],增加的PGE2通过激活前列腺素РEP3受体导致细胞内钙离子的升高及气道平滑肌收缩[15-16]。因此,我们将进一Р步研究,在哮喘患者体内,BKCa通道在单个上皮损伤所致平滑肌收缩的机制。Р 我们的预实验表明:(1)BKCa通道激动剂NS1619抑制了单个上皮损伤、腺Р苷、及表皮生长因子EGF所引起的平滑肌细胞内钙波和平滑肌收缩,也完全抑制Р了由BKCa阻断剂四乙基氯化铵TEA或Iberiotoxin(IbTX)关闭BKCa通道所引起Р的平滑肌收缩,说明BKCa通道参与单个上皮损伤触发的平滑肌收缩;(2)降低РCOX-2或阻断EP3受体抑制了由TEA或IbTX关闭BKCa通道所引起的平滑肌收缩,说NSFC 2014Р明BKCa通道通过COX-2/的开启。根据以上结果,我们假设, Р单个上皮细胞损伤释放腺苷,激活平滑肌细胞膜上的腺苷受体及表皮生长因子РEGF受体,使BKCa通道闭合,其通过COX-2/EP3受体调控钙通道而影响气道高反Р应性(图2)。Р 我们的前期研究首次证实,单个上皮细胞损伤触发气道高反应性,继续深入Р研究其机制及信号传导途径、生理作用和病理意义将具有非常重要的意义,对Р阐明哮喘的发病机制,研发有效的治疗哮喘的新药和靶点,也具有重要的理论Р和应用价值。Р Р 第 9 页版本:14000000110000014