奥氮平原料药纯化及质量控制的研究

,安全性高,一经上市就迅速成为全球最畅销的抗精神病药物。2009年奥氮平在全球最畅销200种药物销量排行榜中排名第9,销量近50亿, 2010年销售量为50.3亿,2011年专利到期,全球销售量也在40亿以上。全球和中国市场中奥氮平已经是最受大众欢迎的抗精神病药物。目前国内原料药生产厂家有成都名阳、浙江新华、江苏豪森、常州华生和浙江海正5家企业,其中江苏豪森和常州华生还生产制剂,商品名分别为欧兰宁和悉敏,但价格都较昂贵。因此,研制奥氮平及其制剂具有良好的市场发展前景。霍秀敏【131等国家食品药品监督管理总局药品审评中心指出未来提高仿制药的质量就应该从注册开始,以贯彻落实提高我国仿制药水平,让患者放心使用高质量的药品。大连理工大学专业学位硕士学位论文 1.2 奥氮平原料质量研究 1.2.1奥氮平合成方法奥氮平的合成主要有两条路线。氰乙酸甲酯路线【1 41,路线见图1.2。 s+cH3cH2cHoH+Nc/\cooMe兰生H,c DMF Pd,C ethanOI.EtOAc qN02 NaH。THF 几? H3c一弋/H c№二: TiCl4苯甲醚图1.2合成奥氮平氰乙酸甲酯路线 OMe F培1.2 Olanzapine cyaJloacetic acidmethyl eStersynthesis route CH3 CH3 相对氰乙酸甲酯路线,丙二腈路线【15'161从成本和收率上均较优,路线见图1.3。 Et3N S + CH3CH2CHO+———————卜H3CDMF SnCl2·2H20。HCI ethan0I KOH。DMF 厂—、 H,C—N NH 。U soIvent.reaux N02 pH3 图1.3合成奥氮平丙二腈路线 Fig.1.3 Synthesis ofolallzapine withmlononi仃ile route 一5一 OLA CH3 CH3