HI的升高,减轻了肺小动脉血管壁的增厚,在减少磷酸化AKT和Skp-2表达的同时升高细胞周期抑制因子P27kip1的表达;细胞实验进一步验证大体实验结果,并显示β-雌二醇能够显著降低低氧诱导的肺动脉平滑肌细胞的增殖。 3)植物性雌激素白藜芦醇明显抑制大鼠HPH的发生发展,减轻低氧导致的右心室压力升高与右心室重构,同时减少低氧引起的HIF-1α、NF-κB在肺组织中的表达增加, 减轻了炎症细胞在肺动脉血管周围的浸润和肺组织中H 2O 2的生成,减少低氧引起的 IL-6、TNF-α等炎症因子的mRNA水平的升高,增加了Nrf-2、Trx-1、GSH与SOD等抗氧化应激因子的表达;细胞实验表明白藜芦醇以浓度依赖的方式减少低氧导致的 HIF-1α在肺动脉平滑肌细胞中的表达,并且抑制HIF-1α的表达的同时可以有效抑制低氧肺动脉平滑肌细胞增殖,雌激素受体抑制剂ICI182780不能阻断白藜芦醇抑制低氧肺血管平滑肌增殖的作用,白藜芦醇在抑制低氧导致的肺动脉平滑肌细胞增殖的同时也抑制磷酸化AKT和ERK的表达。结论: 1)内源性雌激素在大鼠HPH发生过程中发挥了拮抗性作用。可能通过非基因组作用途径(GPR30受体途径)降低HPV和基因组途径抑制PVR和PASMCs的增殖从而发挥其拮抗HPH的作用。 2)外源性雌激素β-雌二醇能有效改善大鼠HPH,通过调节AKT/Skp2/P27kip1途径抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖是其发挥作用的重要机制之一。 3)植物雌激素白藜芦醇能减轻HPH,该作用与其抑制HIF-1α途径和降低炎症反应, 以及激活Nrf-2/Trx-1通路,减少氧化应激反应有关,其作用可能为非雌激素受体依赖的方式,但与抑制AKT和ERK通路有关。关键词: 雌激素;内源性雌激素;低氧性肺动脉高压;肺血管重构;低氧性肺血管收缩;发情周期;细胞周期;细胞周期抑制因子;缺氧诱导因子;活性氧簇
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