吡啶环氧化或还原,就会失去活性; (b)3,5 位酯基为必要基团,酯基中烷氧基不同时活性增强,当一侧烷氧基体积增大时, 则活性增大; (c)4 位为苯环取代,苯环邻位或间位有吸电子基团时活性增强; (d)2,6 位多为低级烷基,至少一侧为低级烷基时有利于增强活性; (e)x 射线衍射表明,1,4- 二氢吡啶环为船式结构, 苯环上的间位取代基使苯环同二氢吡啶环呈垂直状态,苯环上的取代基与 4位H同侧,这种构想能增强与受体的结合能力[6]。(2) 二氢吡啶类药物的分类第一代二氢吡啶类药物是硝苯地平,主要作为冠脉舒张药,由于价格低廉,该药在国内被广泛使用,但 FDA 警告, 短效硝苯地平在某些患者中可能会增加心肌梗塞的危险性, 尤其是高剂量应用,并称给药 5h后血压易出现反跳且难以控制。第二代二氢吡啶类药物改善了药效,耐受性,溶解性,组织分布以及心肌收缩/舒张的比率,如:尼群地平,尼索地平,尼莫地平,尼卡地平,非洛地平,氨氯地平等。其结构式如下所示: 南京工业大学本科生毕业设计(论文) 5 第三代二氢吡啶类药物成为“真正”的长效制剂。它不依靠缓释片或控释片延长作用时间。同第一、第二代二氢吡啶类药物相比,第三代二氢吡啶类药物优点是: ①服药后作用维持时间长, 24h 降压作用平稳。降压作用的谷/峰比值高。②扩血管后不引起反射性交感神经兴奋。故不良反应小,不增加心血管事件发生率。③几乎无负性肌力作用,可作为血管扩张剂用于心力衰竭病人。④除降压作用外,尚对其他心血管疾病防治有利。近年来二氢吡啶类药物开发比较多,其主要变化为: (a) 立体选择性的抑制钙通道,考察其 S,R 构型的药理作用,一般 S 构型对映体有较强活性,但对于阿折地平来说, R构型对映体的活性较强; (b) 改变酯水分配系数,增强生物利用度; (c) 利用大基团的空间位阻影响药物与受体的结合,延迟代谢,成为长效类药物;
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