直接污染产品。生产设备的状况、尤其是对降低药液带菌量有显著作用的过滤器、清洗输液瓶和胶塞的设备、灭菌设备等的状态和性能,都对产品灭菌前微生物污染水平产生影响。质量风险控制方法①生产操作人员应掌握微生物的基本知识,养成良好的卫生习惯。②设备设计、工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。③应配备质地良好的个人防护服装。④选用质量可靠的药液终端过滤器,配合使用适当的预过滤器,以截留药液中的微生物。终端过滤器使用后必须经完整性测试,使用周期经过验证。⑤灭菌前各工序的最长时限应经过验证。⑥生产设备或生产过程发生偏差后应分批,并增补产品灭菌前微生物污染水平样品,为质量评价提供依据。⑦包装材料的清洗设备,如洗瓶机应经清洗效果和微生物残留验证。应设置设备关键参数监控和报警装置。(5)微生物在产品中的增殖活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而使产品带菌量急剧增加。充足的水分是必要条件。不同的微生物适宜的繁殖温度跨度很大。药液的性质,如有无抑菌性、pH等也能显著影响微生物的繁殖速度。通常可将原料和水混合作为生产的起始时间。一般分为配制时间,从配制结束到灌装结束的时间,从灌装开始到最后一瓶产品开始灭菌的时间等。在配制罐或灌装前的储罐中的药液的微生物和内毒素污染可视为均匀的,但经过灌装后,就有可能存在污染不均匀的情况。质量风险控制方法①根据经验和验证制定各步骤的时限。对每一种产品都应进行微生物繁殖验证。通过在产品中接入有代表性的菌株并在生产工艺温度下培养,可直观地获得微生物数量和时间的关系曲线。②在生产过程中严格执行各步骤时限。发生偏差后应分批、取样。对以上各风险因素和风险控制方法效果的评价,可通过对一定周期内产品灭菌前微生物污染水平检查结果进行统计分析而进行。如果超过95%的样品为低污染水平,即不超过l0CFU/IOOml药液,则说明生产过程整体上微生物污染风险控制措施是有效的。
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