想的情况是生产工艺某步反应发生变更后,分离该步反应的中间体, 并对杂质状况进行检查。如结果显示杂质状况等同, 则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质状况不一致, 则需对后续各步反应中间体杂质状况进行考察。但是, 一般这种理想情况因种种原因很难实施。例如, 没有理想的中间体杂质检测方法, 没有原工艺中间体的杂质数据可供比较,或很难分离出中间体进 9 行考察等。此时,也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法, 证明杂质状况的一致性。因此,工艺变更前后杂质状况是否一致,可以通过对变更后某一中间体或原料药本身的杂质状况的比较研究两种方法中的任一种来证明,但对无法分离的多步反应中间体混合产物, 是无法通过中间体的杂质状况研究来证明工艺变更前后杂质水平一致性的。采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均可以进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法, 需进行翔实的方法学研究。变更前后杂质水平的比较需采用统一的方法进行, 一般考察连续 3 批以上样品, 并与 3 批以上变更前产品结果进行比较。当结果符合以下条件时, 则可认为工艺变更前后杂质状况一致:①变更后中间体中未检出 0.10% 以上的新杂质, 或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度;②已有杂质及杂质总量均在标准限度范围, 如标准中无规定, 应在原工艺生产的多批产品测定范围内;③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》的有关规定;④新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关要求。 2 、物理性质一般而言, 多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中, 再通过结晶或沉淀来分离纯化, 通常这一步操作与原料药的物理性质密切相关。最后一步反应中间体以前的工艺变更一般不影响原料药的物理性质, 但在特殊情况下, 如工艺变更引起粗品溶液中已
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