DPP 4抑制剂的分子结构差异和PKPD特点(1)

格列汀选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数>2600<100<100>14000>10000选择性抑制DPP4超过FAP的倍数>5550>300>14000>14000<100选择性抑制DPP4超过DPP2的倍数>5550>100000>50000>14000>100000维格列汀和沙格列汀结构中与Ser630共价结合,降低了对DPP-4的选择性1.BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467.2.IndianJEndocrinolMetab. 2011Oct-Dec; 15(4):298–308.针对DPP-4活性位点的SBDD设计使阿格列汀具有最高的DPP-4选择性对Ser630的共价结合降低了对DPP-4的选择性动物试验中抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关LankasGR,etal.Diabetes.2005Oct;54(10):2988-94.为了确定DPP-4抑制剂的选择性对糖尿病治疗的重要性,分别检测选择性的DPP-4抑制剂,DPP-8/9抑制剂在大鼠(10,30,100mg/kg/d治疗2周)和狗(单一剂量10mg/kg)模型中的毒性反应:动物毒性反应DPP-8/9选择性抑制剂量(mg/kg)发生率大鼠脱毛1005/10血小板减少303/10贫血无—网织红细胞减少302/10脾大104/10死亡率1002/10狗腹泻103/3维格列汀和沙格列汀在临床前期研究中观察到猴出现溃疡和坏死性皮肤损伤Reviwer:FredAlavi,Ph.D.NDANo.22-350沙格列汀(10mg/kg/day)维格列汀(40/20/30/20mg/kg/day)MFMF研究中猴子的数量3333尾部掉落0111尾部结痂3100鼻溃疡/糜烂1110鼻出血1100生殖部位溃疡/糜烂/结痂/水肿2221手足溃疡/结痂2311胸水/腹水1000