胺类抗菌药物的变迁Р头孢菌素类Р1Р9Р5Р3Р头孢菌素Р第Р1Р代Р・Р第Р2Р代Р・Р・Р(一部)Р第Р3Р代Р・Р第Р4Р代Р碳青霉烯类Р1Р9Р7Р6Р硫霉素Р・Р提高稳定性Р第Р1Р代Р(Р复方制剂Р)Р・Р安Р全Р性Р↑Р・Р抗РGР(Р-Р)Р菌Р活Р性Р↑Р新Р一Р代Р(Р单Р方Р)Р?Р(Р抗РMРRРSРAРeРtРcР.Р)Р扩大抗菌谱?提高稳定性Р1Р9Р2Р9Р青霉素GР・Р提高对β内酰?胺酶的稳定性РPРCРaРsРeР稳定型Р・Р抗G-菌活性Р氨苄青Р・Р抗G-菌活性Р・Р抗绿脓活性Р广谱青霉素РCРHР3РNРOРRРCРOРOРHРSРCРHР3РRР2РNРOРRР1РCРOРOРHР碳青霉烯类Р青霉素类Р提高稳定性Р单酰胺类Р内酰胺酶抑制剂Р提高对β内酰?胺酶的稳定性Р抗G-菌活性Р抗绿脓活性Р抗G+菌活性Р碳青霉烯类抗生素的发现Р硫霉素(1976, J. S. Kahan et. al.)Р1. 抗菌力强且抗菌谱广?2. 新的化学结构(碳青霉烯结构)?3. 物理化学稳定性低?4. 体内稳定性低(被DHP-I 分解)?5. 肾毒性、中枢毒性等副作用Р为何选择碳青霉烯化合物?(2)Р能够克服硫霉素的毒性Р中枢毒性・肾毒性是β-内酰胺类药物的副作用?可以通过对化学修饰予以改善Р碳青霉烯类的研究开发目标?(硫霉素~ 美罗培南)Р硫霉素?扬其长,避其短Р广谱的抗菌活性(包括绿脓杆菌),维持/提高? 抗菌活性? 改善安全性(肾毒性, 中枢毒性)? 提高物理化学的稳定性/提高生体内稳定性Р碳青霉烯类抗生素的化学?-结构与活性相关-Р结构的变化导致物理化学的性质的改变РNРHРOРOРCРOРOРSРNРHР3Р化Р学Р修Р饰Р1Р5Р6Р2Р导入置换基Р美罗培南研究开发的缘由??从天然型到脱天然型??研发更有效、更安全的碳青霉烯类药物
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