评价对接分子之间的结合强度。当然,不仅仅是分子对接方法,其他基于结构的药物设计方法,比如从头设计【17】等,最终往往都面临一个同样的问题,就是配体分子和受体分子之间相互作用的评价。许多药物和其他生物分子的活性都是通过与受体大分子之间的相互作用表现出来的,所以受体和配体之间结合自由能的预测是基于结构的计算机辅助药物分子设计的核心问题之一。精确的自由能预测方法能够大大提高药物设计的效率。在过去的二十多年中,随着受体一配体相互作用的理论研究以及计算机辅助药物分子设计方法的快速发展,自由能预测方法的研究受到了越来越多的关注。第三节STI.571与Abl激酶作用的研究意义 2001年抗癌药物研究最令人注目、令人鼓舞的事件是美国食品与药品管理局5月10日批准诺华公司(Novartis)的抗肿瘤新药Gleevec(STI一571)上市, 用于治疗慢性粒细胞白血病。这一重大成就被美国《科学》杂志列入2001年度十大科技新闻。纽约《时代》杂志将其作为杂志封面,称Gleevec(STI一571)开创了应用药物以激酶为靶点治疗疾病的新时代。Gleevec(STI一571)是第一个被批准上市的酪氨酸激酶抑制剂,该药的问世代表了最近几年来CML治疗领域的重大进展。以往CML的治疗方法首选骨髓移植,尤其对慢性期患者有较好的效果,甚至可以根除白血病细胞,但此法经常会受到骨髓来源的限制,采用免疫制剂(如干扰素0【)或常规化疗药物(如马利兰、羟基脲及阿糖胞苷等),通过调节人体的免疫能力或破坏DNA合成等方法,也有一定的治疗效果,但通常对人体有较大的毒副作用。更重要的是一部分CML患者,特别是处于加速期和急变期时, 对治疗经常不敏感。因此探索新的治疗途径,开发新的治疗药物显得尤为重要。 Gleevec(STI.571)作为Ab|特异抑制剂对Abl有额外高的亲和力和特异性,可准确针对靶点,发挥直接治疗作用。 6
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