其是胰岛素水平的调节,是经典胰岛素信号通路Insulin/IR/IRS-1/PI3-K/Akt下游一个重要的效应蛋白。更重要的是,mTOR可以在不同的水平调节胰岛素信号传导途径,如在IRS-1水平促进IRS-1的磷酸化。因此,mTOR作为营养因素(如亮氨酸)影响胰岛素敏感性的重要通路,在代谢性相关疾病中的作用越来越收到人们的关注。其中,PI3K-Akt信号通路是胰岛素的主要下游分子通路。在动物或人类进食后,由胰岛β细胞分泌产生的胰岛素入血作用于肝细胞膜表面的胰岛素受体,使其位于胞浆内的β亚基的酪氨酸位点自磷酸化激活。激活的胰岛素受体使胰岛素受体底物-1/2(IRS-1/2)酪氨酸位点磷酸化后激活,进而激活PI3K。激活后的PI3K可以催化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)生成PIP3,其作为第二信使激活Akt,活化的Akt可以通过调节包括糖原合酶激酶-3(GSK3)在内的一系列下游分子增加糖原的生成,抑制糖异生基因葡萄糖-6-磷酸酶及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表达及糖异生,最终降低血糖。研究表明,亮氨酸可以通过激活mTOR和核糖体蛋白S6激酶1(S6K1)导致胰岛素受体底物1/2(IRS1/2)丝氨酸的磷酸化直接调节胰岛素的敏感性[32,33]。另一方面,现已被证明在胰岛素抵抗的db/db小鼠的脂肪组织中,亮氨酸能够激活胰岛素信号通路[34]。但是也有研究报道,氨基酸尤其是亮氨酸,过度活化mTOR-S6K1途径,可以增加IRS-1丝氨酸的过度磷酸化,这会反过来导致PI3K/Akt活性的减弱,导致胰岛素抵抗[35]。由此可见,亮氨酸激活mTOR对胰岛素敏感性的影响非常复杂。亮氨酸调控mTOR途径影响胰岛素敏感性的机制需要我们进行深入的研究。因此,本研究用高脂膳食诱导胰岛素抵抗动物模型,给予亮氨酸干预24周,观察膳食亮氨酸补充对机体代谢,胰岛素敏感性的影响,以及胰岛素敏感组织中
全文预览
