r)的活性加速毒物的外排;抑制细胞因子介导的炎性反应;增强蛋白修复及降解系统的功能。Nrf2-/-小鼠对肝、肺、神经性毒物及药物、炎症刺激和致癌物高度敏感[64]。研究表明UPR中Nrf2的激活和核移位依赖于PERK的激活,但是不依赖于ROS以及eIF2α的磷酸化,提示Nrf2是PERK的底物[63]。而Nrf2-/-小鼠对内质网应激诱导物高度敏感直接支持这一结论,Keap1-Nrf2-ARE参与了UPR[63]。PERK的激活在内质网应激中处于中心地位,PERK基因敲除细胞对内质网应激高度敏感,而PERK敲除小鼠表现出各种严重缺陷,比如体型小、骨发育异常和一型糖尿病。而应激时翻译速率的下调是细胞保护性的,有研究表明应激时特异性eIF2α磷酸化抑制物促细胞凋亡。图1.UPR中的PERK信号通路。内质网应激反应中,PERK被激活,磷酸化抑制了eIF2α,磷酸化激活了Nrf2。eIF2α的磷酸化导致广泛翻译速率下调但ATF4、CHOP的翻译反而被激活。Nrf2磷酸化激活后入核,目的基因表达,恢复氧化还原平衡。B)Ire1与PERK类似,Grp78的解离亦促进了内质网膜蛋白Ire1的寡聚化。Ire1是一型跨膜蛋白,有α、β两种亚型,含丝/苏氨酸激酶区和核酸内切酶区。因此Ire1可以剪切X-BOX蛋白-1(XBP-1)mRNA的含26个核苷酸的内含子,使其成为成熟mRNA,赋予其翻译能力,产物为41kDa的XBP-1蛋白,也是bZIP家族转录因子。XBP-1蛋白与NF-Y二聚化后显示转录激活活性,结合至少两种顺式元件-内质网增强子(ERSE)和未折叠蛋白反应元件(UPRE)[65],特征序列5’-TGACGTGG-3’。XBP-1上调的基因产物包含了逆向转运错误折叠蛋白的转运体以及UPR相关蛋白。Ire1α敲除小鼠在胚胎发育期即死亡[66],提示该蛋白的重要生理意义。ATF6(p)
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