合,从而改善胰岛素抵抗。研究表明 KLF14 调节脂蛋白的代谢,在肥胖和代谢相关特征基因的表达调节中起关键作用[23] ,且可能是脂肪中远端基因表达的―总开关∥ [24] 。众所周知,胰岛素抵抗、糖代谢与脂代谢密切相关,有许多共同的信号通路和病理生理基础,由此我们推测, KLF14 可能直接参与脂质代谢和动脉粥样硬化的病理过程。. 总结 GWAS 和大量临床研究发现,新基因 JAZF1 与 KLF14 都和 T2DM 及胰岛素抵抗密切相关。鉴于 T2DM 和动脉粥样硬化有许多共同病理基础,本课题组拟探讨 JAZF1 与 KLF14 在动脉粥样硬化病理过程中的作用。本研究分别选用不同的细胞模型、小鼠模型,对 JAZF1 和 KLF14 可能在动脉粥样硬化的病理过程中的作用及机制进行了探讨。课题主要通过改变被研究基因在体内或体外的表达,发现其可能引起的胆固醇和相关代谢调控络、信号通路的变化,证实其可能的作用效果和机制。研究结果表明: 1) 高脂喂养和 ApoE 基因敲除能使 JAZF1 在小鼠肝脏和脂肪组织内表达下降。 Ad-JAZF1 经尾静脉注射能够升高 JAZF1 在体内的 mRNA 和蛋白水平的表达,同时降低小鼠体内血浆总胆固醇水平和低密度脂蛋白水平。 2) 研究发现 JAZF1 过表达是通过抑制 HMGCR 的表达水平, 从而抑制肝脏对胆固醇的从头合成作用。模拟体内过程,我们分离小鼠肝细胞做原代培养,并转染 Ad-JAZF1 腺病毒以过表达 JAZF1 ,发现 JAZF1 同样能降低肝细胞中 TC 水平和 HMGCR 表达水平,说明 JAZF1 过表达在体外作用与体内一致。 3) 经过设计双荧光素酶报告系统,发现 JAZF1 过表达能抑制 CREB 在 Ser133 位点磷酸化水平,并证实 JAZF1 是经 CREB 途径抑制 HMGCR 活性和胆固醇的从头合成作用。
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