者4-1BB(CD137) 共刺激信号域的抗CD19 CAR-T,在治疗B淋巴细胞白血病的临床试验中都表现出优异的疗效,但是仍然需要寻找更好的共刺激信号分子,来解决第二代CAR-T产品作用不持久等问题。?第三代CARs不仅包含CD3ζ信号域,还包括两个共刺激信号分子(图1),这些共刺激信号分子主要包括CD28、4 -1BB以及OX40 (CD134)等,在临床前研究中发现第三代CAR-T细胞疗法效果要优于第二代产品РCAR构成(1)----scFV(单链抗体)Р识别肿瘤表面抗原Р特异性РCAR构成(2)----TCR/CD3/ζР产生信号,激活T淋巴细胞Р有效性РCAR构成(3)---- co-stimulatorР增殖与存活Р加入CD28,产生IL-2等Р加入CD137(4-1BB),?增强多种能力РCD28是T细胞表面的一个蛋白,能够为T细胞提供共刺激信号,对T细胞的活化和存活具有重要作用。T细胞刺激信号通过CD28,能够促进多种白介素的分泌。РCD137,又被称作4-1BB、TNFRSF9等,它是TNF受体家族成员。CD137表达于活化后的T细胞,也表达于树突细胞,滤泡树突状细胞、NK细胞、粒细胞以及炎症位置的血管壁细胞等。? CD137可以作为共刺激信号激活T细胞,能够增强T细胞的增殖、存活能力、细胞裂解作用以及IL-2分泌等。РCAR-T细胞的发展过程Р第一代CAR-T细胞?发表时间:1989年;?嵌合受体的形成方法: Eshhar研究小组将免疫球蛋白样scFv和FcεRI受体(γ链)或CD3复合物(ζ链)胞内结构域融合形成嵌合受体;?激活方式:表达CAR的T细胞以抗原依赖、非MHC限制的方式结合肿瘤抗原, 启动并活化特异性杀伤肿瘤反应;?CARs表达的稳定性依赖于所用的胞内信号域;?大多数试验在细胞扩增、体内存活时间、细胞因子分泌等方面存在不足,治疗效果不明显。
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