中新生的细胞替代衰老、死亡的细胞。在胚胎发育及个体成长阶段,细胞增殖占优势;在成体中,细胞增殖与细胞死亡达成平衡,这一平衡的破坏可导致肿瘤或其他细胞增生性疾病的发生。一、细胞增殖信号通路与肿瘤发生及其治疗(一)细胞增殖的概念细胞增殖(proliferation)是个体生长发育的重要过程之一,也是一种重要的生命现象。这种现象不仅存在于胚胎时期,而且在出生后仍然存在;它不仅在正常的生理条件下发生,而且也和某些疾病密切相关。细胞增殖主要受到生长因子(growthfactors)的调控,涉及很多基因表达(geneexpression)的变化和信号传导(signaltransduction)途径的介导。任何一个环节失调(misadjustment)都有可能导致疾病的发生。(二)细胞增殖信号通路与肿瘤发生及其治疗生长因子受体是细胞膜上具有酪氨酸蛋白激酶(RTKs)活性的跨膜蛋白质分子。当有相应的生长因子结合时,导致这些生长因子受体发生自磷酸化和构象变化,表现出酪氨酸蛋白激酶活性,使细胞内的信号蛋白分子磷酸化,与受体复合物的细胞内结构域结合,导致细胞增殖信号的传导。细胞膜上的这些受体分子包括表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)等。在肿瘤组织中,由于其自身基因的突变或相应生长因子的刺激,它们常常处于持续激活状态。从而导致下游增殖信号途径的持续激活。与肿瘤发生有关的生长因子受体下游信号途径主要有:PI3K/Akt和Ras/MAPK途径。1.PI3K/Akt信号通路PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)是一个异二聚体激酶(家族),由调节亚基p85和催化亚基基p110组成。p85是RTKs(VEGFR,EGFR和PDGFR)的磷酸化底物,RTKs磷酸化p85,并使PI3K募集到RTKs和激活。激活的PI3K催化PIP2磷酸化成PIP3。
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