性预测模型,还能够得到受体和配体之间可能的相互作用信息。但DG3D.QSAR在配体作用位点的定义上具有较大的主观性,而且在计算的操作上较为繁琐,在实际的应用中并没有得到广泛的推广。1.3.2分子形状分析法980年,Hopfinger等提出了分子形状分析(MSA)方法。该法认为柔性药物分子可能会存在多种构象,从而也就有多种形状,而受体所能接受的形状是有限的,这样,分子的活性就应该与该分子形状对受体腔的适应能力有关。MSA使用可以表达分子形状的参数,如与体系参考分子之间的重叠体积、与参考分子之间的体积差、共同重叠体积比例、非共同重叠体积比例以及分子势场积分差异等作为变量,经统计分析得至UQSAR模型。进行构效关系分析前,首先要确定药物分子体系的活性构象,而后把这一构象作为分子体系的参照构象,通过药物分子相应构象和这一参照构象的合理重叠来求出各分子的分子形状参数,MSA的成败与参照构象的选择有很大的关系。MSA给出的分子参数还是较为简单和笼统,有时并不能对药物分子之间在形状上存在的差别给出细致的区分,同时这种方法不能有效地揭示配体和受体之间的相互作用信息,因此这种方法在药物设计中的应用受到了较大的限制。1.3.3比较分子场分析法1988年,FA)方法,这种方法的提出可以说是近代QSAR研究领域中的一个重大突破。在CoMFA提出的短短几年内,它就迅速成为药物设计中应用最为广泛的3D.QSAR方法。该法的基本思想是药物分子与受体之间可逆性的相互作用主要是通过非共价性相互作用,如范德华力以及静电相互作用而实现的。作用于同一受体的一系列药物分子,与受体之间作用力场应该有一定的相似性,这样,在不了解受体三维结构的情况下,研究这些药物分子周围作用力场的分布,把它们与药物分子的生物活性定量地联系起来,既可以推测受体的某些性质,又可依此建立模型来设计新的化合物,FA计算可以简单地分为以下几步:4
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