,其中某些类型的病毒株可能对一种或多种抗病毒药物具有耐药性。因此,对于某些病毒而言,同时给予多种抗病毒药物(如抗HIV-1的联合药物疗法)可能会比使用单一的药物产生并维持更好的抗病毒作用。但是不同药物之间的相互作用比较复杂,联合用药后可能导致药物的抗病毒活性出现相互拮抗、相加或者协同等作用。因此,申请人应在体外试验中评价药物与其他已上市的、治疗相同疾病药物之间联合用药的抗病毒活性。具体来说,应评价所研究药物与所有已上市的针对相同靶点的药物之间联合用药的抗病毒活性,对于已上市的治疗相同适应症的不同靶点的药物,应选择两种或两种以上进行此类研究。建议申请人在开始评价联合用药疗效的临床试验前,先完成体外联合用药的活性研究。有时患者会混合感染两种或两种以上的病毒(如:HIV与HBV或HCV共感染),因此,体外联合用药活性试验还应考察治疗同时感染不同种类病毒的药物与所研究药物合用的体外抗病毒活性。(五)耐药性1.体外耐药病毒株的选择本指导原则主要关注病毒基因突变导致的病毒对特定的抗病毒药物的表型敏感性降低的耐药性。这里所说的耐药性并不是绝对耐药,而是一个相对的概念。建议在开始以感染特定病毒的患者为对象的临床试验前,先通过体外试验选择对药物耐药的病毒株,鉴定耐药株的表型和基因型,并进行交叉耐药性分析。尽管通过体外试验获得的耐药性数据可能并不能准确预测临床耐药性,但仍建议申请人通过体外耐药株选择试验评价目标病毒对药物产生耐药性的屏障,从而有助于临床试验的设计。通过在细胞培养中选择对药物耐药的病毒株,可以了解耐药性产生遗传阈值的高低。遗传阈值低的药物可以选择仅含1或2个突变位点的耐药株。而遗传阈值较高的药物则可能在病毒株中发生多处突变才产生耐药性。药物和目标病毒的许多因素可对耐药性产生影响,如药物浓度。突变株的出现速率取决于病毒复制速率、产生的病毒基因组的数量、复制机制的保真度以及宿主因素。