。? F原子有很强的电负性,在酸性或者碱性基团附近取代,会影响基团的酸碱性。在酸性基团,如COOH附近取代,会增强酸性。在碱性基团,如NH2附近取代,会降低碱性。在哌啶环的3、4位F取代也会降低碱性。? pKa值,如 CH3COOH 4.76、 CH2FCOOH 2.59 、CHF2COOH 1.24 CF3COOH 0.23? CH3CH2NH2 10.7、 CH2FCH2NH2 8.97、CHF2CH2NH2 7.52、CF3CH2NH2 5.7? 酸碱性的改变对分子的药物动力学性质和结合能力都会有很大的影响,碱性过强,在跨膜转运过程中出现困难,使得生物利用度降低。有时碱性又是与靶点结合所必须的,两者需要寻找合适的平衡点。РF原子对药物分子的物理化学性质影响Р2、F原子取代对分子亲脂性的影响。?使用LogD作为衡量分子亲脂性的指标,LogD是分子在PH=7.4时,在正辛醇和水中的分配系数。一般情况下,分子中一个H被F取代,LogD增加0.25个单位,亲脂性增加。如果在附近有碱性的氮原子,LogD增加的更加明显。?但是也有很多例外的例子,当最小能量构象中,在F原子的3.1A内有氧原子,F取代反而会降低亲脂性。Р使用F原子改善代谢稳定性Р亲脂性的化合物在肝脏中容易被P450酶系氧化代谢,使得口服生物利用度很低。?两种策略:1、提高药物分子的极性。2、使用F原子阻断氧化的位点。利用F原子的小体积的特点,希望能不影响药物分子对靶点的亲和性。Р改善药物作用时间Р对R1和R2分别进行F取代和甲基取代,可以提高代谢稳定性。化合物39和40在给药24小时后,作用强度是38的两倍。?将两个改造结果结合起来,化合物41(阿瑞吡坦)作为化疗止吐药物由Merck开发上市。Р减少药物半衰期Р在COX-2抑制剂的研究过程中,化合物68有过长的半衰期,将F原子用Cl或者甲基取代,缩短了药物的半衰期。
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