丝。23一般淀粉样蛋白的纤维生长动力学曲线可如下图24所示:I.W——“FibrilsPOligomersJr^Monomers二-"3^""“kigphaseIline图1-3淀粉样蛋白的纤维生长曲线图图1-3中,纵坐标是ThT(ThioflavinT)的焚光强度,用来表征蛋白质聚集5的程度,横坐标表示时问。初始时刻在溶液中加入的蛋白单体,经过一段时间后开始明显聚集。这段时间称为滞后相(lagphase),通常认为是用来提供为纤丝生长的生长核。随着低聚体的形成越来越多,这些低聚体不断聚集形成小的纤丝,而这一过程又不断的消耗低聚体,使得低聚体越来越少。该过程结束后最终形成成熟的纤丝。下图是实验拍得的hIAPP成熟纤丝图:(图A25:hIAPP(全长片段)电子显微镜(EM)照片;图B26:hIAPPi.29透射电子显微镜(TEM)照片)(A)(B)图1-4WAPP纤丝实验实拍图§1.2.3hIAPP毒性的可能机理hIAPP的毒性表现在上述纤维化的过程中。Kagan的研究组最早在1996年的工作证实了hlAPP的毒性。他们发现hIAPP聚集过程中,极大的增加了憐脂双层膜的导电性,在憐脂双层膜上,形成了能够使离了穿透的相对无选择性的通道。9这样的通道无疑能使细胞膜失去保持细胞内外离子浓度差的功能,使得细胞内离子丧失IT.常的浓度。2000年,Kawahara等人在对1APP、Ap(阿兹海默症中的聚集蛋白)、PrPl()6-l26(阮病毒蛋白)的研究中发现它'们有若类似的毒性机制,推断都是蛋白插入细胞膜内形成跨膜通道。27Anguiano等人在2002年的工作丨。以及Quist等人2005年的工作28也支持这样的穿膜通道的解释。与此同时也有研究倾向于认为,导致细胞毒性的不一定是通过hlAPP低聚体形成有序的离了通道,也有可能是hIAPP的低聚体导致细胞膜的扭曲或者稳定,从而使得细6
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