过程的分子病理生理学的理解, 根据靶点的分子结构, 并参考效应子的化学结构特征设计出针对该疾病的药物分子, 从而引导设计走向合理化。由此设计出的药物往往活性强, 作用专一, 副作用较低,故称为合理药物设计。合理药物设计离不开计算机,因此也可称为计算机辅助药物设计。直接药物设计方法,间接药物设计方法, QSAR , 3D-QSAR , 虚拟筛选,模板定位法, 原子生长法: 根据靶点的性质,如静电、氢键和疏水性等,逐个地增加原子,配成与受点形状和性质互补的分子。分子碎片法, 活性类似物法( active analogue approach , AAA ), Hansch 法, 比较分子场分析( CoMFA ), DOCK 三、问答题 1、简述药物虚拟筛选的原理和过程。 2、什么是分子对接,它依据的原理是什么? 3、 Spaltmann 等提出判断一个基因是否适合作为抗菌靶标,其标准为什么? 4、简述如何利用基因组信息寻找新的药物靶点? 5、简述靶标有效性可以采用哪些方法验证? 答:1 、基因组学方法, 针对特定基因的“敲除(knockout) ”技术或转基因动物模型是最成熟的验证靶标有效性的方法。2. 蛋白质组学方法, 蛋白质组学很适合用于确定靶标蛋白质在信号传导路径中所起的作用。,可以获得信号分子的异构化的重要信息( 例如糖基化或磷酸化), 因此可以了解在疾病过程中靶标蛋白质发生了那些变化。 3 、核糖酶方法, 核糖酶(ribozyme) 是具有催化活性的 RNA ,能够与 mRNA 杂交并切断 mRNA 。利用长度大概 200 个核苷酸的 RNA 就能设计用以清除细胞中特定 mRNA 的核糖酶。最简单的核糖酶称为锤头核糖酶(hammer head ribozyme)4 、免疫化学方法, 直接针对脊椎动物细胞外大分子抗原识别部位的单克隆或多克隆抗体可用以研究相应大分子的功能,
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