引发高脂肪酸血症,继而增加肝脏对游离脂肪酸的摄取导致单纯性NAFLD发生(第一次异常转移);继而通过增加肝细胞内游离脂肪酸向线粒体和内质网上转运(第二次异常转移),从而导致NAFLD向脂肪性肝炎和肝硬化发展的实验依据;肆获得并验证与NAFLD不同病理阶段高度相关的新的代谢分子生物标志物,建立无创伤性评估和诊断NAFLD不同病理阶段的方法和评价量表。肄?本项目的实施也将为我国NAFLD和高脂血症的大规模早防、早诊、早治提供了科学依据;将培养一支有国际竞争力的优秀中青年研究队伍(博士生100名、硕士生80名);预计将在NAFLD和高脂血症防治领域实现数个原创性突破,产生一系列创新性研究成果,获得3-5个国际专利,发表IF>5的学术论文100篇,IF>10的论文10篇,顶级科学论文3-5篇。艿莅三、研究方案袃总体学术思路膂本课题紧紧围绕NAFLD和高脂血症的发生和发展的分子机制这个中心问题,对病因/诱因(遗传因素、环境因素、代谢性炎症)和重大发病环节(肝脏脂代谢稳态失衡和肝外脂质向肝脏的异常转运),从分子、细胞、模式动物、人群队列和病人样本四个层面,系统地进行研究和论证。设计的6个子课题既相互独立又彼此相关,这些子课题的开展将为阐明高脂血症和NAFLD发生和发展的机制、识别高危人群和危险因素、发现有效的膳食营养干预方法、和制定新的诊疗策略做出重要贡献(图2)。蝿肆图2.总体学术思路示意图羅易感基因及表观遗传芀(课题1)膈脂质代谢紊乱·肝脏脂质聚集袆氧化应激·ER应激·炎症应激羆蚃膳食营养和生活方式薇(课题2)薆螄代谢性炎症螁(课题3)芁腿单纯性脂肪肝蚇羆正常肝组织蒂衿肝细胞内脂质的异常分布蒄(第二次转运)(课题5)肄外周脂质异位至肝脏羂(第一次转运)(课题5)蚀肝内脂代谢稳态紊乱蒆(课题4)膂非酒精性脂肪性肝炎莁寻找NAFLD和高脂血症发生、发展和转归的标记物及干预靶点(课题6)
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