列表分析产品的质量差异。Р2)建议对本品的酸碱度进行研究并订入质量标准,提供修订后的质量标准。Р3)请在稳定性研究的考察指标中增加酸碱度检查项,并提供后续留样样品的稳定性考察结果和图谱。Р4)请补充提供本品对破损皮肤的刺激性试验资料,并与已上市原研产品进行对照。Р3、一3.1类原料药申请临床CXHL0800xxx,Р第一次发补Р1)生产工艺:请固定外购起始原料的原料来源,提供该外购原料的详细的合成工艺,重点说明如何控制产品的光学纯度,并建立该起始原料更为详细的内控标准,包括光学纯度等控制指标。Р2)、结构确证:本品结构中存在多个手性碳,请补充进行相关的研究以确证本品的立体构型。Р3)、质量研究与质量标准:(1)有关物质:1)本品中存在多个手性碳,请结合本品的制备工艺与各手性中心的稳定性,分析可能存在的光学异构体杂质,并考察现有的检查条件下是否可以有效检出这些光学异构体;2)请根据杂质研究指导原则的要求对有关物质进行进一步研究和控制,单个未知杂质的限度应符合指导原则的限度要求,并根据实测结果酌情修订总杂质限度。Р4)、稳定性研究:请在后续的稳定性研究中增加比旋度检查项,提供后续稳定性资料。Р第二次发补内容如下:Р1)生产工艺(1)补充资料中未说明外购起始原料羟酯物的合成过程中如何控制手性纯度,本品的合成路线较短,主体结构包括大多数手性碳皆由该外购起始原料药中引入,因而请对该外购起始原料的合成过程中如何控制手性纯度进行说明,制定该起始原料中的异构体杂质;(2)说明现有的生产工艺规模是否达到中试放大的要求(中试生产的设备原理、生产流程等应与大生产一致,且批量不低于大生产商业批的十分之一),如无充分的证据能够保证按照申报临床的工艺生产出质量稳定的临床试验样品,则应补充提供三批中试放大的研究资料、批生产记录、说明批量、生产设备等,并提供三批中试样品的检验报告,以保证生产工艺的可行性。
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